Duchenne betegséggel élni

- Barni blogja -

DMD bejegyzései

A februári TREAT-NMD konferencia kapcsán egy meglehetősen részletes cikk jelent meg az Origo Egészség rovatában, a DMD és SMA betegségekről. A cikk Karcagi Veronika nyilatkozata alapján készült. Lényegretörő és közérthető formában számol be a két betegségről és a fontosabb kutatási irányvonalakról. Olyasmit nem tartalmaz, amiről ne tudnánk, de nagyon jó, hogy nyilvánosságot kapnak ezek a betegségek, illetve maga a TREAT-NMD is.

Ajánld a Freeblog főoldalra!

Az egyik anyuka, aki nemrég szembesült ezzel a betegséggel, kért, hogy mondjam el, hogy mi is történik pontosan ezeknél a gyerekeknél genetikai szinten. Én már nagyon sok dolgot elolvastam, eléggé kiműveltem magam genetikából, de nyilván erre nincs mindenkinek ideje meg lehetősége, és nem is kell. Ezért megpróbálom most elmondani, nagyon leegyszerűsítve, az eddiginél sokkal közérthetőbb módon, hogy miért is alakul ki a betegség.

A betegség a disztrofin nevű fehérje hiánya miatt lép fel. A fehérje előállításához szükséges genetikai kódot a disztrofin génje (DNS-e) tartalmazza. Duchenne esetén valamilyen hiba (mutáció) van a génben, pl. kiesik belőle egy darab, aminek az a következménye, hogy a fehérje előállítása során, a genetikai kódot leolvasó "gépezet" a mutációnál megáll, mert a mutáció miatt értelmetlen dolgokat kezd leolvasni, ezért csak akkora fehérje tud képződni ,amekkorát a mutáció előtti rész kódol. Vagyis egy nagyon kicsi fehérje. Ez a kicsi fehérje nem tud beépülni az izomsejtben a helyére, a szervezet nem tud vele mit kezdeni és megsemmisíti. Ezért a Duchenne betegeknek hiányzik ez a disztrofin fehérje az izmaiból, aminek az a következménye, hogy az izomsejtjeik nagyon gyengék, elrepednek, elpusztulnak stb. Ezért van az, hogy ha a diagnózis Duchenne, akkor tulajdonképpen majdnem mindegy, hogy hol van a mutáció, a betegség mindenképpen kialakul. Különbségek lehetnek a betegség lefolyásában, de igazából nem tudják egyértelműen megmondani, hogy ez mitől van. Az is lehet, hogy ezeknek a különbségeknek nem feltétlenül a mutációhoz van közük, hanem egyéb egyéni adottságokhoz (pl. regenerációs képesség), a szervezet általános állapotához, az életmódhoz, táplálkozáshoz stb. De a vége, sajnos, mindig ugyanaz. 

Előfordulhat az, hogy olyan darab esik ki a génből, ami nem okozza azt, hogy a mutáció után értelmetlen kódok alakuljanak ki, ilyenkor a "leolvasó gépezet" végig tud haladni az egész génen, képződik a disztrofin fehérje, ami ugyan kicsivel rövidebb a normálisnál (mert a mutáció miatt kiesett rész hiányzik belőle), de be tud épülni a helyére és valamennyire el tudja látni a szerepét. Ilyenkor alakul ki a Becker-betegség, ami sokkal enyhébb lefolyású. Itt nagyon számít az, hogy hol van a mutáció és mekkora darab hiányzik a génből. Ennek függvényében nagyon nagy eltérések is lehetnek a betegség lefolyásában: vannak olyan Beckeresek akiknél csak öreg korban mutatják ki a betegséget, lehetnek olyanok akik ugyan 30-40 éves korukra tolókocsiba kerülnek, de sokáig élnek és olyanok is, akik csak 30-40 éves korukig élnek.

Ajánld a Freeblog főoldalra!

A disztrofin fehérje négy fő részből, domainből, áll. Mindegyik résznek más-más szerepe van (lásd A disztrofin gén és protein című bejegyzést). Megfigyelték, hogy a Becker betegségben szenvedőknél (itt ugye a mutáció nem tolja el az olvasási keretet és képződik fehérje, csak rövidebb) a betegség lefolyása nagymértékben függ attól, hogy a mutáció melyik domainben van.

- N-terminális domain, 1-8 exonok - enyhe lefolyás
- rod domain, 9-62 exonok - nagyon enyhe, még nagy deléciók esetén is
- ciszteinben gazdag domain, 63-69 exonok - súlyos betegség
- C-terminális domain, 70-79 exonok - enyhe

Ez az alapja a minidisztrofinos terápiás próbálkozásnak (pl. biostrophin) amiről az előző bejegyzésben írtam. Vagyis, mivel a teljes gént nehéz bejuttatni, mert túl nagy, kihagynak belőle kevésbé fontos részeket és így juttatják be. Ha a módszer egyszer terápia lesz, akkor tulajdonképpen egy enyhe lefolyású Becker betegséggé alakítja majd a Duchennet. És ugyanezért lesz majd jó az exon átugrás is, ha a mutáció "jó" helyen van. Szerencsés mutációval volt aki 61 éves korában még járóképes volt, és állítólag Magyarországon is volt egy család, ahol több Beckeres fiú is született és 70 évig éltek. Azt nem tudom, hogy milyen mutációjuk volt.

Ajánld a Freeblog főoldalra!

Az izoformák olyan különböző méretű fehérjék amelyek ugyanarról a génről szintetizálódnak. Ez úgy lehetséges, hogy a legtöbb gén nemcsak egy, hanem több promótert (a genetikai információ átírását elindító génszakasz, starthely) is tartalmaz, amelyek a gén különböző részein helyezkednek el, így különböző méretű fehérje képződhet róluk. A disztrofin génben 7 promóter van. Az alábbi ábrán a nyilak a promóterek helyét, a Dp jelölések pedig a képződő fehérjéket jelentik.

Az első három promóterről három teljes hosszúságú fehérje képződik, mindegyik 427kDa molekulatömegű, a Dp427B az agykéregben, a Dp427M az izomsejtekben és a Dp427P a kisagyi Purkinje-sejtekben található. A rövidebb izoformák közül a Dp260 a retinában képződik, a Dp140 az agyban, a retinában és a vesében, a Dp116 a felnőtt periférikus idegsejtekben, a Dp71 pedig a legtöbb nem-izom sejtben, így az agyban, a retinában, a vesében, a májban, a tüdőben, a szívizomban van jelen. Erről részletesen lehet olvasni a leideni csoport honlapján (bár ez inkább szakmabelieknek van, én sok mindent nem értek belőle):http://www.dmd.nl/isoforms.html

Ha egy mutáció egy bizonyos promóter előtt van, az nem lesz hatással annak a fehérjének a képződésére, amelyet az a promóter indukál. Tehát, minél közelebb van a mutáció a gén végéhez, annál kevesebb fajta disztrofin izoforma képződik a szervezetben. (Megj.:Barninak az 5-7-es exonok hiányoznak, ezt azt jelenti, hogy nála csak a normál disztrofinok (Dp427) nem termelődnek, az összes többi igen.) Valószínűleg ez a magyarázata annak, hogy egyes DMD-s gyerekeknél színfelismerési problémák és különböző mértékű tanulási és viselkedési zavarok jelentkeznek, másoknál meg szinte semmi.

Az agyban kifejeződő disztrofin izoformák döntően a szinapszisokban (a neuronok közötti kapcsolódási pontok) valamint az agyi véredények falában az ún. vér-agy gátban találhatók. A vér-agy gát egy kapu, amely csak azokat az anyagokat engedi át a vérből az agyba, amelyek fontosak az agyi működés szempontjából. A disztrofin tehát szerepet játszik a neuronok közötti kommunikációban valamint a vér-agy gát megfelelő működésében.Tehát a DMD-s gyerekek agyában mindképp vannak elváltozások, hiszen a leghosszabb izoforma mindegyikőjüknél hiányzik. Valószínűleg minél több agyi izoforma hiányzik annál súlyosabbak a mentális problémák. Állítólag, akiknél a mutáció a 63 exon után van, vagyis a Dp71 sem képződik, azok szellemileg teljesen visszamaradottak.

Mindez csak általánosan mondható el, mivel vannak olyan alternatív folyamatok, amelyeket még nem teljesen ismernek, ezek miatt lehetnek és vannak kivételek a szabály alól, mind a betegség lefolyását, mind pedig a járulékos problémákat illetően.

Forrás:  Günther Scheuerbrandt összefoglalója
F. Muntoni, S. Torelli, A. Ferlini, Lancet Neurol 2003, 2, 731-741

Ajánld a Freeblog főoldalra!

A disztrofin gén az X kromoszóma Xp21.2 lokuszán(helyén) található és messze a legnagyobb eddig ismert humán gén (2220223 nukleinbázis alkotja). 79 exonja (fehérjekódoló rész) van, amely csak mintegy 0.5%-át (11058 bázis) jelenti a teljes génnek. Ez a 79 exon kódolja az izomsejtekben található disztrofin fehérjét, amely 3685 aminosavból áll. 

A vázizmokban kifejeződő disztrofin az izomsejtek membránjának belső oldalán helyezkedik el és számos más fehérjéhez kapcsolódik. Négy fő része (domain) van: az N-terminális, a "rod", a ciszteinben gazdag domain és a C-terminális domain. A disztrofin N-terminális része a sejten belül, a membrán közelében lévő aktinhoz kapcsolódik, a rod domain egy összetekeredett rész amely a fehérje flexibilitását biztosítja, a ciszteinben gazdag rész a disztroglikánokhoz kötődik, a C-terminális domain pedig a membránban illetve a membrán külső részén levő glikoproteinekhez kapcsolódik, megalkotva az un. disztrofin-glikoprotein komplexet. A disztrofin tehát kapcsolatot teremt a sejt belseje és a sejtmembrán között, ezáltal a sejt mechanikus megerősítését és rugalmasságát biztosítja és stabilizálja az igen fontos funkcióval bíró disztrofin-glikoprotein komplex szerkezetét. Kimutatták, hogy szerepe van a jelátvitelben és a sejt kálcium szintjének szabályozásában.

A DMD betegek esetén a disztrofin hiánya miatt a sejtmembrán stabilitása lecsökken, összehúzódáskor könnyen elreped, a repedésen keresztül pedig nagy mennyiségű kálcium áramlik be az izomsejt belsejébe. A megemelkedett kálciumszint hatására aktiválódnak a proteáz enzimek (pl. kalpain) amelyek lebontják a sejtben levő fehérjéket, ami a sejt pusztulásához vezet. A sejtpusztulás folyamata persze ennél jelentősen összetettebb és még nem teljesen tisztázott, de az biztos, hogy számos tényező együttes hatásának eredménye.

Ajánld a Freeblog főoldalra!

A disztrofin gén esetében általában három mutáció típus jöhet létre: deléció (~65%), amikor több nukleinbázis, általában egy vagy több exon hiányzik a génből, duplikáció (~7%), amikor egyes exonok kétszer fordulnak elő és pontmutáció (~25%), amikor egyetlenegy bázis kicserélődik, hiányzik vagy hozzáadódik. Ha például egy deléció esetén a hiányzó nukleinbázisok száma osztható hárommal (3, 6, 9, 12 stb.) egy vagy több aminosav hiányozni fog a fehérjéből, vagyis a fehérjeszintézis végigmegy, csak valamivel rövidebb fehérje képződik. Ilyenkor azt mondjuk, hogy az nyílt olvasási keret nem tolódik el. Az ilyen típusú mutációk a Becker-fenotípust (betegséget) eredményezik. A hiányzó aminosavak számától és helyétől függően a rövidebb disztrofin "működőképeségében" beálló változások lehetnek elhanyogolhatóak illetve súlyosak. Ennek alapján a Becker-betegségben szenvedők életkilátásai lehetnek teljesen normálisak vagy valamivel rosszabbak.

Amennyiben a hiányzó nukleinbázisok száma nem osztható hárommal az mRNS-ben a deléció helyétől kezdődően nem a megfelelő nukleinbázisok kerülnek egymás mellé, ami azt jelenti, hogy a fehérjeszintézis során nem a megfelelő aminosavak épülnek be a fehérjébe. Ilyenkor azt mondjuk, hogy a nyílt olvasási keret eltolódik. Ennek az eltolódásnak mindig az az eredménye, hogy a deléció után valahol az mRNS-ben megjelenik egy korai stop-kodon ami idő előtt leállítja a fehérjeszintézist. Az így nyert rövid fehérje nem képes ellátni a funkcióját (beépülni a helyére) és ezért a szervezet lebontja. Az ilyen típusú mutációk a Duchenne-betegséget okozzák. A Duchenne betegek izmaiban a disztrofin fehérje egyáltalán vagy egyes esetekben csak nagyon kis (nem elegendő) mértékben termelődik.

Forrás: http://www.dmd.nl/
http://www.duchenne-information.eu/2007-Philadelphia-English.pdf

Ajánld a Freeblog főoldalra!

Teljesen véletlenül akadtam rá a Vital Rádió honlapján: Amit a Duchenne-kórról tudni kell.

http://vitalradio.hu/index.php?view=article&id=7%3Aamit-a-duchenne-korrol-tudni-kell-&option=com_content&Itemid=3

Ajánld a Freeblog főoldalra!

A Duchenne-féle izomdisztrófia (angolul Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) egy X-kromoszómához kötött genetikai betegség. A betegséget egy izomfehérje, a disztrofin génjének mutációja okozza. Ennek következtében ez a fehérje nem termelődik az izmokban, ami az izomsejtek pusztulásához, az izmok sorvadásához vezet. Elsősorban a vázizomzat és a szívizom érintett. Az elpusztult izomsejtek helyét kötő- és zsírszövet veszi át.

A betegség csak fiúknák jelentkezik, de anyai ágon öröklődik. Vagyis az anya lehet hordozója a mutációnak, ő mégsem betegszik meg, mert a másik X-kromoszómán levő disztrofin gén ellátja a sejteket disztrofinnal. Az esetek 70%-a örökletes (vagyis az anya hordozó), míg 30%-a új mutáció. A betegség viszonylag ritka, 3000 fiúból 1-et érint.

Születésükkor ezek a fiúk egészségeseknek tűnnek, az első tünetek 2-4 éves korban jelentkeznek: kacsázó járás, futási nehézségek, lépcsőmászási problémák (utánlépéssel, lassan kapaszkodva lépcsőznek), ülő helyzetből nehezebben állnak fel, nem tudnak rendesen guggolni stb. Később jellemző az ún. Gowers-jel, ami a guggoló helyzetből való felállás során a lábakon való megtámaszkodást/felmászást jelenti. Először a csípő- és medenceizmok sorvadnak, ennek következtében a gyerekek 9-12 éves korukra elvesztik járóképességüket, tolókocsiba kényszerülnek. A betegség tovább progresszál, a végső stádiumban a szív- és légzőizmokat is eléri, aminek következtében a betegek átlagosan 20 éves korukban életüket vesztik. A betegséget számos egyéb probléma is kíséri: pl. izom- és ínkontraktúrák kialakulása, gerincferdülés stb. 

A DMD jelenleg nem gyógyítható, de gőzerővel folynak a kutatások több irányvonalon is, humán klinikai tesztekre is sor került már. Remélem még időben kihoznak valamit.

Ajánld a Freeblog főoldalra!